Отбор пациентов из общей популяции проходил по ступенчатой схеме.
На первом этапе пациенты обследовались вне клиники МГМСУ, при подозрении на рак простаты или установлении такого диагноза, пациенты поступали в клинику урологии МГМСУ.
Наиболее часто показанием к определению ПСА крови являлось скрининговое обследование, реже показаниями явились изменения при ректальном обследовании. При повышенных значениях уровня ПСА крови врачи первичного звена сообщали пациенту о подозрении на рак простаты. В зависимости от ситуации, пациенту предлагалась биопсия простаты или повторное измерение уровня ПСА крови. Биопсия простаты выполнялась как в клинике урологии МГМСУ, так и в других лечебных учреждениях. В последнем случае диагноз рака простаты повторно подтверждался патоморфологом клиники урологии МГМСУ. Выборка пациентов проводилась из всей мужской популяции случайным образом, так как пациенты могли обращаться в любые учреждения, без учета территориального деления, возрастных, социальных и прочих ограничений. Таким образом, наша выборка пациентов из генеральной совокупности достаточно репрезентативна.
Дальнейшее дообследование осуществлялось сотрудниками клиники урологии МГМСУ. Определение клинической стадии основывалось на данных уровня ПСА крови, пальпаторного исследования простаты, трансректального ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии малого таза, сцинтиграфии скелета и результатах биопсии простаты. Биопсия выполнялась под ультразвуковым контролем не менее чем из 12 точек. При оценке патоморфологического заключения принимались во внимание градация по шкале Глисона, количество и локализация позитивных биоптатов, а также объем пораженной ткани в каждом биоптате. Окончательное решение об операции принималось в процессе собеседования с участием пациента, его родственников, лечащего врача и оперирующего хирурга. Следует отметить особо, что наиболее часто родственником, присутствующим на собеседовании, была жена пациента (то есть половой партнер).
Критерии исключения из исследования.
1. Имеются данные за рецидив рака предстательной железы после операции.
2. Пациенты, получавшие или получающие гормональное лечение.
3. Пациенты, перенесшие операции на органах малого таза.
4. Пациенты, перенесшие лучевую терапию органов малого таза по поводу онкологического заболевания.
5. Пациенты, состоящие на учёте в психоневрологическом диспансере.
6.Пациенты, которые в ходе исследования по собственному желанию отказались от дальнейшего участия в исследовании.

Через 6 месяцев после РПЭ окончательное количество пациентов, включенных в исследование, составило 117 человек. Средний возраст составил 61,5 лет (ДИ 60,36 – 62,67), минимальный возраст 49 лет, максимальный 73 года (рис. 3).

Основные исходные показатели сексуальной функции общей группы (N=117) приведены в таб. 5. Распределение пациентов в зависимости от баллов EF и mIIEF (модифицированный опросник IIEF, где исключен вопрос №9, см. ниже) имело ненормальный характер: по критерию Шапиро-Уилка p = 0,00 и p = 0,00 соответственно (рис. 4 и 5).
Исходные показатели подгрупп в разделах, где исследовались восстановление эректильной функции после нервосберегающей РПЭ, состояние оргазма, общая удовлетворенность и т.д., для удобства восприятия представлены в соответствующих главах.

Сексуальная функция у пациентов оценивалась по валидному опроснику IIEF, что позволило соотнести полученные результаты с аналогичными исследованиями, проводимыми в других центрах. Пациенты заполняли опросник в период подготовки к операции, но их ответы основывались на периоде, предшествующем началу обследования по поводу рака простаты. Примененное нами ретроспективное использование опросника IIEF признано валидным и дающим достоверные результаты [Karakiewicz 2005]. Опросник составлен из 15 вопросов, которые разделены на группы по следующим доменам: эректильная функция (вопросы 1-5,15), удовлетворенность половым актом (вопросы 6,7,8), оргазмическая функция (вопросы 9,10), либидо (вопросы 11,12), и общая удовлетворенность (вопросы 13,14). Вопросы от 1 до 10 оцениваются по 6 балльной шкале, ответ "0" означает полное отсутствие половой активности. Вопросы с 11 до 15 оцениваются по 5-балльной шкале. Низкие оценки по IIEF свидетельствуют об угасании сексуальной активности. Опросник IIEF является универсальным инструментом, который успешно применяется независимо от причин сексуальной , а также сопутствующих заболеваний, социального статуса и применяемой терапии. Хотя IIEF оценивает различные составляющие сексуальной функции, основной целью является оценка эректильной функции. В то же время не предоставляется классификация по степени тяжести нарушений оргазма и либидо. Следует отметить, что оценивается сексуальная функция только за последние 4 недели, без уточнения анамнеза.
В нашем случае для сравнения уровня оргазма до и после операции в домене оргазма учитывался только вопрос № 10, касающийся способности к достижению оргазма. Вопрос № 9, касающийся эякуляции, был исключен из анализа, для устранения искажения при сравнении результатов по домену оргазма. Поэтому сумма баллов IIEF учитывалась без вопроса № 9, этот вариант опросника в нашей работе обозначен как mIIEF, т.е. модифицированный. Практически все пациенты до операции имели 4-5 баллов по 9 вопросу, т.е. с эякуляцией проблем у пациентов не было.
Изменение уровня сексуальной функции под влиянием процесса обследования по поводу рака простаты осуществлялась посредством вопроса: «Как изменилась Ваша сексуальная функция (желание, влечение, эрекция, уверенность в сексуальных возможностях) после начала обследования при подозрении на рак простаты и (или) после биопсии простаты?» Ответы соответствовали баллам:
(1) очень сильно ухудшилась
(2) значительно ухудшилась
(3) умеренно ухудшилась
(4) незначительно ухудшилась
(5) не изменилась
При обсуждении предстоящей операции пациенты отвечали на вопрос о необходимости сохранения сексуальной функции во время операции. Практически всегда в собеседовании принимали участие ближайшие родственники, причем очень часто это была жена пациента. Таким образом, информация о предстоящем изменении сексуальной функции обсуждалась с парой. Потребность пациентов в дальнейшей сексуальной жизни учитывалась при формировании показаний для нервосберегающей операции

Через 3 и 6 месяцев после операции все пациенты, перенесшие РПЭ, приняли участие в опросе. Через 3 месяца были заданы только вопросы по домену EF и оценено качество эрекции по шкале EHGS. Через 6 месяцев был проведен более полный опрос, когда пациент отвечал на все вопросы IIEF, а также дополнительно были заданы собственные вопросы. Полный вариант опроса приведен ниже, для удобства восприятия вопросы опросника IIEF и собственные вопросы здесь сгруппированы по темам.

А) Эректильная функция (пациенту разъяснялось, что нужно указывать на эрекцию любой степени).
1) Вопрос 1 IIEF. В течение последних 4 недель, как часто Вы могли достигать эрекции при сексуальной активности? (0-5 баллов)
2) Собственный вопрос. Была ли у Вас спонтанная эрекция, в том числе утром? (да/нет).
3) Собственный вопрос. Получаете ли Вы эректогенную терапию? Если да, то какую?
4) Собственный вопрос. Если Вы принимали ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа*, была ли у Вас эрекция на фоне приема? (да/нет).
5) Собственный вопрос. Была ли у Вас спонтанная эрекция, в том числе утром на фоне приема ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа? (да/нет).
6) Вопрос 2 IIEF. В течение последних 4 недель, когда Вы достигали эрекции при сексуальной стимуляции, как часто Ваша эрекция была достаточной для введения полового члена во влагалище? (0-5 баллов).
7) Вопрос 3 IIEF. В течение последних 4 недель, когда Вы предпринимали попытки проведения полового акта, как часто вы были в состоянии ввести половой член (войти) во влагалище партнерши? (0-5 баллов).
8) Вопрос 4 IIEF. В течение последних 4 недель, когда Вы предпринимали попытки проведения полового акта, как часто Вы были в состоянии поддерживать эрекцию после того как Вы ввели половой член (вошли) во влагалище? (0-5 баллов).
9) Вопрос 5 IIEF. В течение последних 4 недель, было ли Вам трудно сохранять эрекцию до завершения полового акта? (0-5 баллов).
10) Вопрос 15 IIEF. В течение последних 4 недель, как вы оцениваете свою уверенность в возможности достигать и сохранять эрекцию? (1-5 баллов).

Б) Удовлетворенность половым актом
11) Вопрос 6 IIEF. В течение последних 4 недель, сколько раз Вы предпринимали попытку проведения полового акта? (0-5 баллов).
12) Вопрос 7 IIEF. В течение последних 4 недель, когда Вы предпринимали попытку полового акта, как часто Вы были удовлетворены? (0-5 баллов).
13) Вопрос 8 IIEF. В течение последних 4 недель, насколько Вы были удовлетворены половым актом? (0-5 баллов).

В) Оргазм
14) Собственный вопрос. Предпринимали ли Вы попытку достичь оргазма во время полового акта или какой-либо другой сексуальной стимуляции (мастурбация и т.д.) ? Если нет, то почему? (не знал о такой возможности/не хотел/другое).
15) Вопрос 10 IIEF. В течение последних 4 недель, при проведении сексуальной стимуляции или половом акте, как часто Вы испытывали оргазм без эякуляции? (0-5 баллов). Отдельно выделена ситуация, когда пациент никогда не мог достичь оргазма.
16) Собственный вопрос. Какова была интенсивность оргазма в большинстве случаев по сравнению с предоперационным уровнем?
Ответы соответствовали баллам:
(1) Не могу достичь
(2) Выраженное ухудшение
(3) Незначительное ухудшение
(4) Без изменений
(5) Усиление

17) Собственный вопрос. Появились ли боли при оргазме по сравнению с предоперационным состоянием? (да/нет/длительность, интенсивность).
18) Собственный вопрос. Появились ли новые необычные ощущения по сравнению с предоперационным уровнем? (да/нет).
19) Собственный вопрос. Теряете ли Вы мочу при оргазме? (да/нет).

Г) Либидо
20) Вопрос 11 IIEF. В течение последних 4 недель как часто Вы испытывали сексуальное желание? (1-5 баллов).
21) Вопрос 12 IIEF. В течение последних 4 недель какова Ваша оценка уровня Вашего сексуального желания? (1-5 баллов).
Д) Общая удовлетворенность
22) Вопрос 13 IIEF. В течение последних 4 недель насколько Вы в целом удовлетворены сексуальной жизнью? (1-5 баллов)
23) Вопрос 14 IIEF. В течение последних 4 недель насколько Вы удовлетворены Вашими сексуальными отношениями с партнершей? (1-5 баллов).

Вопрос 35 PcQoL (Prostate Cancer Quality of Life). Как часто снижение сексуальной функции омрачает Вашу жизнь?) (1-5 баллов).
* ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа для пациента были представлены в виде торговых названий.

Качество эрекции оценивалось при помощи шкалы EHGS (Erection Hardness Grading Scale), где качество эрекции соответствовало баллам по приведенному ниже описанию (Mulhall, Jünemann 2006):
0 - Полное отсутствие тумесценции
1 - увеличение размеров полового члена, но без какой-либо ригидности
2 -увеличение размеров полового члена и появление незначительной ригидности, но недостаточной для полового акта
3 - Появление неполной ригидности, достаточной для полового акта
4 - Полная ригидность, полноценная эрекция.

Также небольшому количеству пациентов на начальном этапе исследования выполнялось исследование ночных тумесценций на аппарате "RogiScan" и допплеровское исследование сосудов полового члена с интракавернозным тестом. Но поскольку полученные при этом результаты полностью соответствовали данным, полученным по опросникам, то в дальнейшем эти исследования не проводились и эти результаты не отражены в диссертации.
Восстановившейся эректильной функцией мы считали эрекцию, достаточную для совершения полового акта на фоне поддержки или без ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (3 и 4 балла по шкале EHGS). Аналогичного определения придерживается большинство авторов.

Пациентам выполнялась либо радикальная позадилонная простатэктомия, либо робот-ассистированная лапароскопическая радикальная простатэктомия. Все операции были выполнены одним хирургом. Оба вида операций выполнялись как в нервосберегающем варианте, так и без сохранения нервов. Техника РПЭ подробно описана во многих руководствах, поэтому здесь не приводится. Отметим только, что для повышения прецизионности использовалась увеличительная оптика и специальные инструменты.
Робот-ассистированная лапароскопическая радикальная простатэктомия была внедрена в клиническую практику сравнительно недавно. Операции проводились при помощи системы Да Винчи. Одним из основных преимуществ является осмотр операционного поля при большом увеличении и под углом, невозможным при РПЭ. Это позволяет максимально бережно выделить простату без повреждения кавернозных нервов (рис.6,7). Уменьшить нейропраксию удается максимально возможным применением гемостатических клипов вместо коагуляции. До сих пор не изучено влияние захвата пинцетом массива ткани, содержащей кавернозные нервы на нейропраксию. Не исключено, что сдавление мелких кавернозных нервов в толще ткани также приводит к нейропраксии.

При отборе пациентов для нервосберегающей РПЭ использовались следующие критерии: уровень общего ПСА крови ≤10 нг/мл, клиническая стадия ≤ Т2а, сумма баллов по Глисону менее ≤7(3+4) и ≤2 позитивных биоптатов на стороне сохранения нервов. При стадии Т2а выполнялось только одностороннее сохранение сосудисто-нервных пучков. В отдельных случаях для пациентов моложе 60 лет решение принималось индивидуально. Окончательное решение принималось интраоперационно с учетом всех факторов, причем приоритетной задачей являлось достижение радикальности операции. Кандидат для нервосберегающей РПЭ должен был иметь достаточную потенцию до операции. Всего 53 пациентам была выполнена радикальная простатэктомия без сохранения кавернозных нервов, 33 пациентам выполнено одностороннее сохранение нервных пучков и 31 пациенту – двухстороннее.
Всем пациентам, перенесшим РПЭ, была предложена терапия по поводу послеоперационной эректильной дисфункции. Заинтересовавшиеся пациенты были приглашены на консультацию. После получения информированного согласия пациентам было предложено углубленное обследование по приведенной ниже схеме и лечение.
На каждого пациента заполнена информационная карта, где отмечены следующие данные:
1. Рост, вес, индекс массы тела
2. Род занятий (физическая или умственная работа).
3. Уровень тестостерона крови
4. Коэффициент атерогенности
5. Сопутствующие заболевания
6. Прием лекарственных препаратов
7. Результаты по доменам опросника IIEF на момент консультации
8. Являются ли отношения с партнершей доверительными
9. Ухудшение отношений с партнером в связи с сексуальной дисфункцией

Для лечения больных были использованы ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, интракавернозное введение простагландина Е1, индивидуальные вакуум-эректильные устройства, тренировка мышц тазового дна с обратной биологической связью на аппарате UROSTYM™.

Справка по применяемым средствам при терапии эректильной дисфункции:
1. Обратимые селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа: Левитра (vardenafil), Виагра (sildenafil), Сиалис (tadalafil). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы 5 типа, что приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах полового члена и соответственно к релаксации гладких мышц артерий и кавернозных тел, что и вызывает эрекцию. Важно то, что эти препараты не оказывают эффекта при отсутствии сексуального возбуждения, и тяжелом повреждении кавернозных нервов, так как в этих случаях отсутствует выделение NO из окончаний кавернозных нервов.
Нами обычно был рекомендован прием тадалафила по 20 мг через сутки. Тадалафил был выбран в качестве предпочтительного препарата по причине продленного действия, что позволяет более длительный период оказывать поддержку спонтанным эрекциям. При неудовлетворительном ответе на тадалафил или побочных явлениях, пациенту предлагалось протестировать варденафил и силденафил.
2. Алпростадил (простагландин Е1). В настоящее время это наиболее широко применяемое вещество для интракавернозных инъекций. Действие препарата происходит через прямую стимуляцию цАМФ с последующим снижением концентрации внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры в артериях и в кавернозных телах. Важно то, что для полноценного эффекта не требуется сексуального возбуждения и функционирующих кавернозных нервов.
Пациентам, желавшим получить лечение по поводу эректильной дисфункции, выполнялся тест в виде интракавернозной инъекции альпростадила 2,5 - 5 мкг. Тест позволял оценить состояние кавернозных тел, а также переносимость и приемлемость для пациента этого вида терапии. Если пациент считал этот вид терапии приемлемым, то подбиралась подходящая доза и проводилось обучение самоинъекциям. Обучение самоинъекциям выполнялось следующим образом: первоначально проводилась теоретическая подготовка, особое внимание пациента обращалось на опасные зоны для инъекций, правила асептики и антисептики, причины развития приапизма. В течение первых 2-4 инъекций проводилось обучение пациента. Когда врач полагал, что пациент способен выполнять ИКИ самостоятельно, пациент переводился на самоинъекции.
3. Вакуум – эректильные устройства действуют, вызывая наполнение кровью полового члена при помощи локального отрицательного давления. Пациентам было рекомендовано использовать индивидуальные вакуумные помпы, которые в соответствии с рекомендациями Американской урологической ассоциации имели или предохранительный клапан или манометр (рекомендаций по этому вопросу от Российской ассоциации урологов нами не найдено). С целью предотвращения сморщивания полового члена и восстановления естественных эрекций, было рекомендовано ежедневно выполнять вакуумный массаж по 15 – 20 мин. Вакуумный массаж проводился в виде циклов разрежение – сброс разрежения: достижение полной или частичной эрекции при отрицательном давлении 100 – 200 мм рт. ст. с последующим удерживанием разрежения в течение 40 - 60 секунд с последующим сбросом разрежения. В случае использования для полового акта, вначале в течение 10 – 15 минут проводился вакуумный массаж полового члена, чтобы повысить насыщение кислородом кавернозных тел. Констриктивное кольцо разрешалось надевать не более чем на 15 минут с целью профилактики гипоксии. Подбор размера констриктивного кольца осуществлялся индивидуально.
4. Тренировка мышц тазового дна с обратной биологической связью на аппарате UROSTYM™ компании Laborie Medical Technologies. Суть метода заключается в контроле самим пациентом сокращения целевых мышц с помощью графического отображения процесса сокращения. Для этого в проекции седалищно- и луковично-пещеристых мышц прикрепляются накожные электроды для электромиографии и полученные сигналы выводятся на монитор в понятной пациенту графической форме. Таким образом, пациент может сам координировать работу своих мышц. В ряде случаев тренировка мышц дополнялась электростимуляцией через эти же электроды. После того, как пациент начинал правильно выполнять сокращение мышц, рекомендовались тренировки в домашних условиях по 15 – 20 минут ежедневно.
5. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин. Эффективность при эректильной дисфункции, вероятно, обусловлена благоприятным воздействием статинов на эндотелий, а также увеличением выработки NO-синтетазы в эндотелиальных клетках. Пациентам с гиперхолестеринемией и повышенным коэффициентом атерогенности предлагалось либо изменить диету и уровень физической активности, либо прием аторвастина 10 мг в течение 4 недель по согласованию с участковым терапевтом.

Мы придерживались принципов терапии, изложенных в разделе 1.7, то есть, применялась терапия как «по-требованию», так и для лечебного эффекта. Применение «по-требованию» означало достижение эрекции, достаточной для совершения полового акта. Применение для лечебного эффекта имело целью улучшение естественных эрекций. Выше перечисленные методы терапии применялись как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях, с учетом эффективности, переносимости и выбора пациента. Кроме того, внимание уделялось нарушениям оргазма.

Поскольку терапевтические опции предлагались всем пациентам, то включение в ту или иную группу было выбором самого пациента. В первую очередь это были пациенты, для которых вопрос восстановления сексуальной функции был очень важен. Таким образом, в виду отсутствия рандомизации оценить лечебный эффект не представлялось возможным. Поэтому были исследованы только переносимость различных видов лечения, осложнения и влияние терапии на уровень качества жизни.
При ИКИ исследовались эффективная доза, выраженность болей, осложнения, причины прекращения. Боли оценивались по визуальной аналоговой шкале. Начало линии слева соответствует отсутствию боли, конец отрезка справа — непереносимой боли (рис.8).

Было выполнено сравнение уровня качества жизни до и после терапии эректильной дисфункции. Для этого был использован вопрос № 35 из опросника PcQoL: Как часто снижение сексуальной функции омрачает Вашу жизнь?
1. Почти всегда
2. Часто
3. Иногда
4. Редко
5. Никогда

Полученные данные были внесены в электронную книгу Microsoft Office Excel 97-2003 , и импортированы в базу данных Statisica 6.0. Статистическая обработка и построение графиков выполнялись в программе Statisica 6.0.
Большая часть учетных признаков (выраженных по шкалам mIIEF, EHGS, собственного опросника) была выражена в ранговой шкале. Обычно число рангов составляло 6, небольшая часть имела меньшее или большее число рангов (4-10). Незначительная часть учетных признаков была выражена в интервальной шкале. Соответствие распределения учетных признаков нормальному закону распределения выполнялось при помощи теста Шапиро-Уилка и графически на гистограммах, по степени аппроксимации к кривой нормального распределения. Поскольку практически для всех учетных по тесту Шапиро-Уилка значение р<0,05, применялись в основном непараметрические статистические методы. При описательной статистике использовались медиана и интерквартильный размах, минимум, максимум, а также среднее арифметическое с 95% доверительным интервалом или стандартным отклонением.
Для сравнения двух независимых групп использовался критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney test); для сравнения двух зависимых групп использовался критерий Вилкоксона (Wilcoxon test); для сравнения более двух независимых групп использовался критерий Краскел-Уоллиса (Kruskal-Wallis ANOVA) и медианный критерий (Median test). Для исследования взаимосвязи признаков между собой определялись коэффициенты корреляции Спирмена (R) и Гамма (Gamma). Значения R и Gamma интерпретировались следующим образом: 0,25 и меньше –слабая корреляция; 0,26 –0,75 умеренная и более 0,75 - сильная. Следует отметить, что в корреляционных матрицах вычислялся коэффициент корреляции Пирсона, поэтому эти данные использовались только для определения тенденции, с дальнейшим определением R и Gamma. В аналитической части исследования применялся множественный линейный регрессионный анализ, адекватность и устойчивость регрессионных моделей проверялись по значению р для F критерия Фишера, d критерию Дарбина – Уотсона, значению сериальной корреляции, визуально по гистограмме остатков и графическому соответствию предсказанных откликов наблюдаемым значениям. Различия считали статистически значимыми при значении р<0,05.
Формулы расчётов запрограммированы в пакете статистической программы Statistica 6.0 и здесь не приводятся.